众所周知，抗体是由免疫系统中B细胞产生的，并通过基因重组实现大量产生，可以达到1011种。但是，科学家还不了解这些免疫球蛋白（抗体）基因片段是怎样在B细胞的细胞核中进行三维重组的，也就是说B细胞产生功能性的机制还不明确。

近期，Nature发表了一篇题为“Wapl repression by Pax5 promotes V gene recombination by Igh loop extrusion”的文章，研究人员发现了一种新的分子机制，转录因子Pax5通过黏连蛋白介导的环挤压，增强免疫球蛋白基因片段的作用，造成B细胞的整个基因组的重排，保证抗体多样性。

图源：Nature

B细胞是机体免疫系统的主要构成部分，起源于骨髓，可以在血液中循环。B细胞负责产生抗体。当机体在抵御外来入侵者时，比如新冠病毒这些病毒或其他细菌、支原体，会有多种防御机制。其中B细胞产生高特异性的抗体是重要“武器”。B细胞产生的抗体甚至能够提供终身保护，使机体免受感染性病原体的侵害。

抗体是一类分子量较大的免疫球蛋白。抗体识别抗原的部位主要为可变区，由V、D和J基因片段组成。在B细胞发育过程中通过随机重组的方式进行组合，可以产生无数的抗体。在本次研究中，通过转基因小鼠发现黏连蛋白介导的染色质环挤压发生在发育中的B细胞上。通过倒置Igh VH、CBEs等基因证明会影响基因组重排，甚至不发生重排。研究确定该位点跨越了一个长2.8Mb的DNA区域，B细胞中存在较长的环状结构，这与组装和压缩基因组有关。环状结构的长度取决于作为环挤压因子发挥作用的黏连蛋白。只要黏连蛋白驻留在染色质上，它就会不断地挤压染色质环，直到通过黏连蛋白释放因子Wapl将黏连蛋白从染色质中移除而主动停止这一过程。

因此，WapI是数量决定着黏连蛋白在染色质上的停留时间，进而决定B细胞中染色质环状结构的长度。在本文中发现Pax5抑制Wapl基因，降低发育中B细胞的Wapl蛋白数量，导致整个免疫球蛋白基因位点的染色质环状结构超长，从而使得所有V基因片段参与V(D)J重组。因此，发育中B细胞的整个基因组中的染色质环也发生扩大，这表明整个染色体结构发生了改变，以确保可以产生多样化的抗体库来对抗所有可能的感染。

随着B细胞产生抗体机制的深入研究，将会加大抗体药物的开发的多样性。但是抗体药物最难避免的就是产生一定的免疫原性，导致药效的降低，或者引发严重的不良反应。在药物研发过程中，就有药物因为免疫原性强，影响药代动力学和药效，而被迫在临床Ⅲ期终止研发，带来严重的经济损失。因此，在临床前或临床研究中，需要选择合适的抗药抗体进行免疫原分析，目前一般选择特异的中和或非中和抗独特型抗体。

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来源：生物探索

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