摘要：人类人口已经并将继续向老年人口转变，这就需要进行生物医学研究，以便更好地了解老龄化和与年龄有关的疾病的基本生物学，并促进新的和改进的治疗选择。由于在人类中执行这项研究的广度是不实际的，因此需要动物模型来概括衰老过程的复杂性。小鼠模型是最常用的选择，但是，小鼠模型并不是最合适的模型。 另一方面，非人灵长类动物与人类的亲缘关系更紧密，概括了人类的衰老过程和与年龄有关的疾病发展。在特征良好的恒河猴衰老模型中进行了广泛的衰老研究。最近，普通的绒猴，一种寿命较短的小型非人灵长类动物，被认为是一种潜力的衰老模型。该模型作为一种衰老疾病模型具有特殊的前景，部分原因是成功地创造了转基因绒猴。在衰老研究中使用非人类灵长类动物存在局限性。

 

关键词：非人灵长类 衰老 动物模型 恒河猴 绒猴

 

模拟人类衰老：理想情况下，所有与人类有关的生物医学研究都应在人类中进行，但是由于许多伦理和技术方面的考虑，显然这是不切实际的。 因此，有必要在非人类系统中对人类衰老过程进行建模。无需使用动物即可完成许多操作，例如，通过使用计算机模型或体外系统。 这些系统虽然经常有用，但无法重现衰老的复杂和多方面的体内生理机能。虽然许多不同的非人类模型被用于探索衰老过程（如酵母、蛔虫、果蝇、大鼠），但小鼠通常是首选的模型。

 

非人类灵长类动物衰老研究模型：尽管啮齿动物模型具有几个明显的优势，但是啮齿动物和人类之间在衰老过程中的根本差异阻碍了啮齿动物的发现直接转化为人类。另一方面，非人类灵长类动物是基础研究与临床应用之间的重要纽带，因为非人类灵长类动物研究的发现可高度转化为人类健康问题。非人类灵长类动物是一种理想的翻译模式，因为它们与人类有着惊人的相似的遗传、生理和行为特征。非人类灵长类动物研究在啮齿动物和人类研究的局限性之间提供了一个极好的权衡。然而，很少有研究使用非人灵长类动物衰老模型，这可能是因为该模型面临的挑战，包括老龄动物的供应有限、需专门护理、与其相关的使用成本较高以及潜在的伦理问题。虽然有几种不同类型的灵长类动物被用来模拟人类衰老，但旧世界猴，特别是恒河猴，历来是研究最多的。最近，人们对衰老研究中使用新的小型灵长类动物-普通绒猴的兴趣日益浓厚。下文将重点介绍恒河猴和绒猴。

 

恒河猴肌肉骨骼老化：身体虚弱是一种不利健康后果的脆弱性增加的状态； 使残疾，跌倒，住院和死亡的风险更高。虚弱的患病率随着年龄的增长而增加。随着年龄的增长，肌肉骨骼系统的退化会导致身体虚弱。 恒河猴对于模拟人类肌肉骨骼系统中与年龄相关的变化非常有用，因为它们会在衰老过程中发展出肌肉损失和骨骼损失，从而非常概括了人类的状况。

 

肌萎缩：肌萎缩是在衰老过程中骨骼肌质量和功能的丧失。肌萎缩随着年龄的增长而变得越来越普遍，并与肌无力，残疾，跌倒和骨折以及发病率和死亡率的增加有关。恒河猴是人类肌萎缩的最佳模型。与啮齿动物不同，啮齿动物在生命后期会出现明显的肌萎缩。恒河猴肌萎缩的动态与人类相匹配，在中年发病，随后逐渐消失。观察到肌肉纤维横截面积的减少显著地导致了肌萎缩，并且由于年龄增长而增加了由于线粒体DNA缺失突变导致的线粒体酶异常肌肉纤维。此外，与啮齿动物相比，骨骼肌在灵长类动物中占人体总质量的比例更高，并且是巨大的能量消耗者。

 

骨质疏松症：骨质疏松症是一个世界性的重大健康和经济问题。骨质疏松症的特征是骨量低，骨组织退化，骨结构破坏和骨强度受损，所有这些都会增加骨折的风险。虽然经常使用，但小鼠并不是人类骨质疏松症的理想模型。人类皮质骨反映了整个生命过程中的不断重塑。小鼠皮质骨很少经历Haversian重塑。皮质主要由骨生长时在外表面上形成的环状片层组成。与人类不同的是，小鼠性成熟后骨获得和纵向骨生长继续进行，在许多品系中，骨生长一直持续到老年。此外，小鼠不会经历真正的更年期。虽然他们可能在10个月大时经历不规则的周期，但雌激素水平仍然保持不变，子宫重量（一种功能性雌激素暴露的指标）一直保持在正常水平，直到老年。同样，雄性小鼠随着年龄的增长保持睾丸激素水平。另一方面，恒河猴猴和其他旧世界猴是人类骨质疏松症的极好模型，因为它们有皮质骨的骨质重塑，以及类似的影响骨代谢的生殖内分泌系统。在大约10岁的骨量达到峰值后，恒河猴猴随着年龄的增长以及自然或手术诱发的雌激素耗竭而可靠地增加骨骼更新和骨质流失。这并不奇怪，因为它们在月经周期、自然绝经期的发生以及松质骨和皮质骨的骨重塑过程方面与人类有着惊人的相似性。

 

骨关节炎：骨关节炎是世界上所有类型关节炎中发病率最高的，是导致慢性疼痛性残疾的主要原因。非人类灵长类动物（例如恒河猴）为研究自然发生的骨关节炎提供了一种特殊情况。

 

恒河猴更年期：更年期可以定义为人类女性逐渐丧失生殖能力的衰老过程的自然结果。这种生育能力的丧失包括最终完全停止排卵和月经，并伴随着下丘脑-垂体-卵巢轴的功能和结构变化。在模型物种中研究更年期的重要性不可低估。 不仅存在与更年期直接相关的负面影响，而且与更年期状态相关的荷尔蒙环境改变也意味着与年龄相关的疾病和病症（包括肌肉骨骼和心血管疾病）的风险增加。在全球范围内，最近已确定绝经与血液中表观遗传衰老之间呈正相关。恒河猴猴却经历了真正的更年期，模仿了人类状况下的生理变化。鉴于恒河猴在生物医学研究中的广泛应用，与其他非人类灵长类动物相比，该物种的生殖衰老具有更全面的特征。

 

恒河猴的热量限制（CR）：衰老研究中的一个主要挑战来自老化过程本身的生物复杂性。80多年前，一种看似简单的减少热量摄入的方法被证明可以延缓啮齿动物的衰老和与年龄相关的疾病的发生。自那以后，持续减少热量摄入而不出现营养不良，已被证明是最有效、最持久的干预措施，可以延缓不同物种的衰老，是唯一的环境干预措施，可以有效地延长和延长实验鼠的最大寿命和延缓生物老化。恒河猴是一个很好的肌肉骨骼老化模型。长期以来，骨和肌肉健康一直是热量限制（CR）关注的领域。在人类和非人类灵长类动物模型中，短期（<1年）CR被报道降低了体力活动和代谢率。长期CR降低了基础代谢率，但保持较高的体力活动和较低的运动代谢成本。坚持CR的动物在生物学上似乎比正常喂养的动物要年轻。

 

新世界猴衰老模型：在新世界猴中，普通的绒猴最有希望进行衰老研究。与恒河猴相似，普通的绒猴与人类基因组具有约93%的序列同源性，并且它们会产生与人类相似的与年龄相关的疾病和状况，包括糖尿病，心血管疾病和癌症。绒猴是神经科学、传染病、行为研究、肥胖症和生殖生物学的既定模型。研究人员正在积极寻求新技术（例如CRISPR），以创造针对疾病的转基因绒猴。这使得绒猴成为帕金森氏症等神经退行性疾病的一个特别吸引人的模型。与恒河猴相比，绒猴的一个主要优势是寿命短，生活史快。缩短的时间过程可以降低在老化研究过程中缺乏对研究变量（包括设备和人员可用性）的控制所带来的风险。 绒猴模型的第二个主要优势是其高繁殖力和同窝仔属造血嵌合体。这种嵌合体提供了一些潜在的好处，包括限制对照组和实验组之间的变异性的能力，以及研究早期环境对后期生活结果的影响的机会。其他优点包括体积小，通常比猕猴更容易处理和维护，需要较小的活动空间。与恒河猴不同，绒猴没有任何人类特别关注的人畜共患病。

 

常见神经退行性疾病的绒猴模型：绒猴因其体形小，与人的大脑相似性以及经过验证的行为，手术和影像学技术的结合，是包括帕金森氏症，阿尔茨海默氏症，亨廷顿氏症和多发性硬化症在内的神经退行性疾病的流行模型。这些相似之处包括衰老前发生的与年龄相关的神经发生减少的证据。绒猴作为帕金森氏病的神经毒素诱导模型特别有用，最近已开发出帕金森氏病的遗传模型。

 

绒猴的衰老干预：大量证据支持维持细胞蛋白质平衡是确保长寿的关键过程之一，人们越来越认识到雷帕霉素（mTOR）的机制靶点在调节这一过程中的作用。雷帕霉素（Rapamycin）是mTOR的抑制剂，用于移植后的人类免疫抑制治疗。雷帕霉素最初被证明能延长酵母细胞的寿命，后来被证明对线虫、苍蝇、小鼠和人类细胞的寿命有有益的影响。甚至在雷帕霉素治疗的高龄小鼠中也发现了其能延长寿命。目前正在对绒猴进行研究，以确定雷帕霉素对非人类灵长类动物寿命的影响。进一步的研究表明雷帕霉素诱导了绒猴组织特异性上调某些调节蛋白质稳态机制的成分。这些研究证明，绒猴是研究长期老化干预的极好模型。

 

结论：绝大多数衰老研究都集中在非灵长类动物身上。这项工作有很大的价值，但是非人类的灵长类动物提供了一种易于处理的模型的组合，非常接近人类的解剖学、生理学和行为学，其发育和年龄与人类相似。理想情况下，与年龄相关的疾病和条件将在老年模型中进行研究，从而复制人类条件中存在的老化环境。随着研究方法和资源的进一步发展，绒猴衰老模型的实用性将得到提高，转基因绒猴的价值将得到充分实现。